Aneks 15 EU GMP w nowej odsłonie – koniec „opcjonalnej” walidacji dla API i początek realnej kontroli cyklu życia

Aneks 15 EU GMP w nowej odsłonie – koniec „opcjonalnej” walidacji dla API i początek realnej kontroli cyklu życia

Rewizja Aneksu 15 EU GMP – nowy kierunek dla walidacji

Rewizja Aneksu 15 do EU GMP, zaproponowana w koncepcji opublikowanej przez EMA GMP/GDP Inspectors Working Group we współpracy z PIC/S, stanowi jedną z najważniejszych zapowiadanych zmian regulacyjnych dla wytwórców substancji czynnych oraz producentów produktów leczniczych. Konsultacje publiczne trwają do 9 kwietnia 2026 r., a kierunek proponowanych zmian wyraźnie wskazuje na zaostrzenie oczekiwań wobec systemów kwalifikacji i walidacji oraz ich pełnej integracji z zarządzaniem ryzykiem jakości.

Najbardziej przełomowym elementem propozycji jest rozszerzenie zakresu Aneksu 15 na wytwórców chemicznych i biologicznych substancji czynnych. Dotychczas dokument ten miał charakter uzupełniających wytycznych dla API i nie był traktowany jako bezpośrednie źródło wymagań inspekcyjnych. Po zmianie ma stać się wiążącym standardem, którego stosowanie będzie weryfikowane w trakcie inspekcji prowadzonych przez organy UE oraz PIC/S. Oznacza to fundamentalną zmianę pozycji Aneksu 15 – z dokumentu pomocniczego w narzędzie oceny zgodności.

Tło zmian i nowe podejście regulatora

Bezpośrednim impulsem do rewizji były wnioski z raportu „lessons learnt” dotyczącego zanieczyszczeń nitrozoaminowych w lekach z grupy sartanów. Inspekcje wykazały powtarzające się niedociągnięcia w zakresie znajomości procesów, prowadzenia badań wyjaśniających oraz kontroli zanieczyszczeń. W praktyce problemy te wynikały z niedostatecznego powiązania działań walidacyjnych z rzeczywistym zrozumieniem procesu i jego zmienności.

Projekt zmian wyraźnie przesuwa punkt ciężkości z formalnej dokumentacji na zarządzanie cyklem życia procesu. Walidacja i kwalifikacja mają być postrzegane jako ciągły, dynamiczny proces obejmujący rozwój, wdrożenie, monitorowanie oraz okresową ocenę stanu kontroli. Kluczową rolę odgrywa tu integracja zasad ICH Q9(R1), w szczególności w zakresie wykorzystania zarządzania ryzykiem jakości przy projektowaniu zakresu badań, systemów monitorowania oraz decyzji dotyczących rekwalifikacji.

Istotnym elementem propozycji jest również wzmocnienie nadzoru nad działaniami realizowanymi przez podmioty zewnętrzne. Choć wykonywanie badań walidacyjnych przez kontraktorów pozostaje dopuszczalne, odpowiedzialność za ich zakres, jakość oraz interpretację wyników ma jednoznacznie spoczywać na wytwórcy. Inspekcje będą koncentrować się na ocenie, kto faktycznie kontroluje proces decyzyjny, w tym sposób zarządzania odchyleniami oraz integracji danych w systemie jakości.

Znacząco zaostrzono także podejście do sytuacji, w których nie są spełnione kryteria akceptacji. Odejście od traktowania takich przypadków jako incydentów dokumentacyjnych oznacza konieczność prowadzenia pogłębionych analiz przyczynowych, powiązanych z krytycznymi parametrami procesu i atrybutami jakości. W praktyce każda taka sytuacja powinna prowadzić do zwiększenia wiedzy procesowej, a nie jedynie do formalnego zamknięcia odchylenia.

---

Kluczowe zmiany operacyjne dla wytwórców

Proponowane zmiany obejmują również bardziej rygorystyczne podejście do kwalifikacji instalacji i urządzeń, w tym silniejsze powiązanie etapów URS oraz FAT i SAT z klasycznymi fazami DQ, IQ, OQ i PQ. Oczekiwane jest wykazanie spójnej logiki projektowej oraz potwierdzenie jej realizacji przed rozpoczęciem rutynowej produkcji, co ma szczególne znaczenie w środowiskach podlegających częstym modyfikacjom technicznym.

W obszarze walidacji procesowej podkreślono znaczenie rozwoju procesu, walidacji współbieżnej oraz ciągłej weryfikacji procesu. Wskazano również na konieczność objęcia strategią walidacyjną operacji odzysku materiałów i rozpuszczalników, które mogą stanowić źródło zmienności i zanieczyszczeń. Dodatkowo wprowadzono wyraźny nacisk na przeglądy okresowe oraz wykorzystanie danych procesowych do oceny utrzymania stanu kontroli.

Nowym elementem jest także silniejsze powiązanie Aneksu 15 z wymaganiami GDP w zakresie transportu substancji czynnych. Transport ma być traktowany jako integralny element wiedzy o produkcie, szczególnie w przypadku API wrażliwych na warunki środowiskowe.

Obszar	Stan obecny	Kierunek zmian	Znaczenie dla wytwórcy
Zakres	Wytyczne uzupełniające	Obowiązkowe dla API	Pełna kontrola inspekcyjna
Zarządzanie walidacją	Podejście fragmentaryczne	Cykl życia procesu	Integracja Q&V z QMS
Zmiana	Proceduralna	Zarządzanie wiedzą	Decyzje oparte na ryzyku
Walidacja zlecana	Ograniczony nadzór	Pełna odpowiedzialność	Konieczność silnego oversight
Odchylenia	Formalne zamknięcia	Analiza przyczyn	Rozwój wiedzy procesowej
Transport	Oddzielny obszar	Element GMP/GDP	Włączenie do strategii jakości

---

Harmonogram i znaczenie dla branży

Planowany harmonogram zakłada publikację ostatecznej wersji wytycznych do końca 2026 roku. Już na etapie koncepcji widoczne jest jednak, że Aneks 15 staje się narzędziem oceny dojrzałości systemu jakości i zdolności wytwórcy do zarządzania procesem w całym jego cyklu życia.

Kancelaria może wesprzeć w analizie wpływu projektowanych zmian na system jakości oraz przygotowaniu organizacji do nowych wymagań inspekcyjnych. Oferujemy również wsparcie w opracowaniu i aktualizacji dokumentacji walidacyjnej oraz procedur, tak aby były zgodne z oczekiwaniami regulatorów i najlepszymi praktykami rynkowymi.